Passado numa ilha remota ao largo da costa ocidental da Irlanda, "Os Espíritos de Inisherin" segue dois amigos de longa data, Pádraic (Colin Farrell) e Colm (Brendan Gleeson), quando Colm põe inesperadamente fim à amizade. Um Pádraic atordoado, recusa aceitar um não como resposta e tenta reparar a relação com o auxílio da sua irmã Siobhán (Kerry Condon) e do jovem Dominic (Barry Keoghan). Mas os esforços repetidos de Pádraic apenas reforçam a determinação do seu antigo amigo e quando Colm lança um desesperado ultimato, os acontecimentos depressa assumem maior gravidade com alarmantes consequências.